Dermatitis Atópica para médicos

Introducción

La dermatitis atópica es una condición inflamatoria cutánea de carácter crónico y recidivante que incide con mayor frecuencia en pacientes con historia familiar de atopia. Su etiología es multifactorial  y se manifiesta como lesiones eccematosas, de distribución característica e intenso prurito. La dermatitis atópica (DA) se asocia con el desarrollo de enfermedades alérgicas como el asma alérgica y rinitis alérgica.

Esta enfermedad afecta de manera significativa la calidad de vida del paciente así como a su entorno familiar. Los pacientes se ven afectados en el desempeño escolar, la calidad de sueño, el desarrollo de actividades deportivas y de recreación así como la actividad laboral en los adultos.

Si bien es cierto, el manejo de la DA  está enfocado en mejorar la barrera epitelial y el componente inflamatorio, un porcentaje de pacientes no responde adecuadamente a los tratamientos convencionales de hidratantes y antinflamatorios tópicos. Un incremento en las publicaciones sobre la comprensión de los mecanismos inmunopatogénicos en los últimos años ha conllevado al estudio  y  desarrollo de anticuerpos monoclonales, que recientemente están demostrando ser efectivos en el control de la enfermedad de los casos severos. Es por ello, que dentro de este capítulo, además de abordar los aspectos epidemiológicos, patogénicos, de diagnóstico, daremos un mayor énfasis a lo que se ha podido, actualmente, conseguir con estos biológicos para el tratamiento de la Dermatitis Atópica.

Epidemiología:

La DA es la afectación cutánea inflamatoria más frecuente en la infancia, afecta entre el 15 – 30%  de los niños  y entre el  2 – 10%  de los adultos. Frecuentemente empieza en la infancia (45% de casos inicia en los primeros 6 meses de vida) y un 70% de niños son afectados antes de los 5 años de vida. Aproximadamente en el 60% de los niños tiene remisión en la adolescencia(1,2) aunque un  50% puede tener episodios en la adultez. Aproximadamente el 30% de los niños con dermatitis atópica desarrolla asma  y un 35% desarrolla rinitis alérgica (1). La DA en adultos está fuertemente asociado con comorbilidades alérgicas: de 380 adultos estudiados con DA, el 40.3% tenía asma, el 51.3% tenía rinitis alérgica, el 24.2% tenía conjuntivitis alérgica y el 60.5% tenía otras condiciones alérgicas (2).

En Perú no hay datos actuales de prevalencia de DA, los que existen son de algunos años atrás. En Lima, en el Servicio de Dermatología del Instituto de Salud del Niño- Breña mostró una prevalencia de 9% (3)y constituyó una de las diez dermatosis más frecuentes de atención ambulatoria y motivo de hospitalización del 4.39% del total de pacientes pediátricos hospitalizados por patología dermatológica (4) En un estudio realizado en la ciudad de Chiclayo en escolares de 13 y 14 años se observó una prevalencia de 6.9% (5) y en un estudio realizado por Tincopa O, en Trujillo, encontró que la prevalencia de DA en escolares de 7 años fue de 16,7%, la relación niña/niño fue de 1,2/1,0. Entre los antecedentes personales y familiares de atopía, la rinitis alérgica ocupó el primer lugar con el 90,3% y 58,1%, respectivamente (6).

Patogénesis y Fisiopatología:

La DA es un trastorno multifactorial que involucra factores genéticos y medioambientales. Dentro de los factores que condicional el desarrollo de la DA están:

• Disfunción de la Barrera Cutánea en DA

La principal función de la piel es actuar como una barrera protectora, que separa al medio interno del externo. La estructura base, fundamental de esta barrera cutánea es el estrato córneo (7,8) La barrera cutánea es continuamente regenerada como resultado del proceso constante de diferenciación terminal de los queratinocitos, llamado proceso de queratinización, que consiste en la migración de lo queratinocitos de la capa basal para terminar con la formación de la capa cornificada o estrato córneo, en 28 días (7,9)

El estrato córneo (SC) está conformado por células anucleadas, no viables que están firmemente unidas entre sí por estructuras llamadas corneodesmosomas y rodeadas por múltiples capas de lípidos: ceramidas, colesterol y ácidos grasos, dispuestos en forma de láminas, a este modelo de disposición de corneocitos embebidos en lípidos, se le conoce como “ladrillos y cemento”. Los corneocitos están fijados aún más entre sí, por uniones estrechas “tight junctions” encargadas de regular el transporte de agua y solutos (7,8,10).

La homeostasis del estrato córneo es un proceso complejo y orquestado basado en la integridad de sus corneocitos, los cuales están recubiertos por una porción lipídica y otra proteica. Los lípidos se forman en los cuerpos lamelares en el estrato espinoso y son vertidos como sus precursores en el estrato córneo junto con las enzimas que controlan su transformación: b-glucocerebrosidasa, esfingomielinasa ácida, fosfolipasa A2 y la sulfatasa esteroidea, además hay liberación de enzimas como las proteasas y anti-proteasas que degradan a los corneodesmosomas y mantienen la descamación fisiológica de la piel (7-10). Además, también los cuerpos lamelares liberan péptidos antimicrobianos en SC (7).

El componente proteico radica básicamente en la Filagrina y sus metabolitos, Loricrina e Involucrina. La filagrina (filament aggregating protein) es una proteína que liga a los filamentos intermedios de queratina; se forma y almacena en los gránulos de queratohialina en el estrato granuloso, como polímeros de profilagrina. La concentración de calcio en el estrato granuloso produce la liberación de profilagrina que es defosforilada en monómeros activos de filagrina, la cual a su vez, es degradada en aminoácidos y productos como: urea, ácido pirrolidin 5 carboxílico (PCA, derivado de la glutamina) responsable del factor de hidratación natural (FHN) y del mantenimiento del ph cutáneo y el ácido transurocánico (UCA, derivado de la histidina) responsable del manto lipídico, además de su efecto fotoprotector frente a la radiacion ultravioleta (7,8,10).Otras proteínas estructurales como claudinas, ocludinas, estan relacionadas con el ensamblaje del SC (10).   

El hallazgo distintivo en DA, es el defecto en la función de la barrera cutánea, con fuertes evidencias que soportan que la disfunción tiene bases genéticas.  En DA se ha encontrado alteraciones en el Cromosoma 1q21, llamado el gen del Complejo epidermal, que codifica a proteínas involucradas en la diferenciación epidérmica: Filagrina, Proteína S100 A, Involucrina, Loricrina (8-10).

Está demostrada la asociación entre DA y mutaciones de pérdida de función del gen de la filagrina (FLG), habiéndose reportado en 15 -20% de pacientes europeos con DA y en los pacientes con DA moderada a grave (50%) que en aquellos con DA leve (4- 15%), lo que implica que los que padecen de esta mutación tienen mayor riesgo y además padecer formas de mayor severidad de DA (9)

La deficiencia de la Filagrina conduce automáticamente a una alteración de la barrera epidérmica por un déficit del FHN, aumento del ph cutáneo que conlleva a mayor actividad enzimática, mayor actividad de proteasas, liberación de mediadores inflamatorios así como mayor pérdida transepidérmica de agua (9,10)

La disminución de la función de la barrera epidermal hallazgo de los pacientes con DA, contribuye a incrementar el riesgo de absorción de alérgenos dentro de la piel y a una mayor colonización bacteriana.

Figura 1:

• Otros factores involucrados en el desarrollo de DA

En la DA el fuerte componente genético, inmunológico, medio ambiental y la barrera cutánea están estrechamente ligados. Dos mutaciones con pérdida de función del gen de la filagrina (R501X and 2282del4) han sido identificados como fuerte factor de riesgo genético para el desarrollo de DA. Otros factores que afectan la expresión de la filagrina son la metilación del DNA, que puede producirse por elementos medioambientales (sequedad, irritantes de la piel, quemaduras de sol), citoquinas (IL-4, IL-13, IL-17A, IL-22, IL-25, IL-31, TNF-a) y microorganismos (bacterias y parásitos).

El sistema inmunitario innato también tiene un rol en la patogénesis de la DA. Los polimorfismos SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) ubicados en dos genes del  inflamosoma (NLRP3 and CARD8) muestran una asociación positiva para DA.  Los defectos en la función del NLRP3  han sido implicados en el desarrollo de inflamación cutánea crónica después de la colonización e infección por Staphylococcus aureus (2 ,9).

Además de la función alterada de la barrera cutánea, se suma la respuesta inmunitaria. Las lesiones de DA tienen incremento del número de linfocitos T, células dendríticas, macrófagos, mastocitos y eosinófilos. Así como, aumento de citoquinas y quimioquinas producto de estas células. Vinculándose la respuesta inmunitaria innata y adaptativa en la patogenia de DA. Se ha evidenciado disminución de la función de TLR2 y TLR9. Estos defectos de la inmunidad innata en pacientes colonizados por S. aureus conducen a la alteración del microbioma cutáneo y a la inflamación. La producción de péptidos antimicrobianos es regulado por la IL17 e IL-22 secretado por los linfocitos Th17 y Th22. Sin embargo, este efecto es disminuido en la piel del paciente atópico por presencia de citoquinas Th22 (10). La dominancia de Linfocitos Th2 en pacientes con dermatitis atópica está bien documentada, tanto en lesiones agudas como crónicas así como en piel aparentemente no dañada, demostrándoses una correlación con niveles altos de IL-4 e IL-13 así como su señalización cuando se compara con los controles. IL- 4 e IL -13 podrían modular los niveles de IL-5, IL-31 e IgE, demostrando así un rol protagónico en la cascada inflamatoria de los pacientes con DA.

La IL-25 puede inhibir la síntesis de filagrina por los queratinocitos. Además, se relacionada con la inflamación y la alteración de la integridad de la barrera cutánea. Adicionalmente, niveles elevados  de la citoquina linfopoyetina estromal timica en los queratinocitos conduce a la disfunción cutánea (2, 8-10).

El microbioma tiene un rol fundamental en el desarrollo de la DA. La colonización por S. aureus ha sido observada en el 90% de casos de DA. Posiblemente por el incremento de pH. S. aureus libera factores de virulencia como la toxina alpha que junto a las citocinas de Th2 produce la apoptosis de los queratinocitos en las lesiones de DA (2, 8-10).

Diagnóstico de la Dermatitis Atópica

Está basado en los hallazgos clínicos específicos de acuerdo a cada edad de presentación:

• La DA del lactante: Ocurre en niños desde recién nacidos hasta los 2 años y se caracteriza por una erupción papular, pápulo-vesículas eritematosas, intensamente pruriginosas, localizadas en cara, cuero cabelludo y cuello; pero el hallazgo más característico es el eritema y sequedad, exudación y descamación en mejillas. No afecta las zonas periorales, periorbitarias ni la punta nasal. Los pliegues retroauriculares e infraauriculares, así como las zonas extensoras de las extremidades son frecuentemente comprometidos respetando el área genital. Es común la infección sobreagregada (12,13).
• DA de la niñez: Afecta desde la edad de 2 años hasta los 12 años y compromete las flexuras como cuello, pliegues antecubital, poplíteo, muñecas, tobillos En esta edad las manifestaciones clínicas son diferentes, son menos exudativas y se caracterizan por placas secas, liquenificadas (13).
• DA del adolescente-adulto: Se observa en mayores de 12 años, que han sido atópicos desde la niñez o inician la enfermedad a esta edad. Las lesiones son pápulas y placas liquenificada (piel engrosada y escoriada) con una distribución similar a la de la fase infantil y el compromiso de manos y pies es muy frecuente (13).

Figura 2:

Si bien es cierto el diagnóstico de DA, es básicamente clínico, se considera necesario que todas estas características sean valoradas en forma uniforme en todas las latitudes, es por eso que en 1980 aparecen los primeros criterios para el diagnóstico de DA, los criterios de Hanifin y Rajka, que han sufrido críticas porque carecen de definición precisa, porque son poco frecuentes o inespecíficos. Se establecen posteriormente los criterios del Grupo Reino Unido y finalmente los evaluados por la Academia Americana de Dermatología (14,15). (Tabla 1):

Tabla 1: Criterios diagnósticos de Dermatitis Atópica

Figura 3:

Las caras de la Dermatitis Atópica

Diagnóstico de la Severidad de la Dermatitis Atópica

Se han establecido diferentes clasificaciones de gravedad para una valoración objetiva del cuadro clínico, los más relevantes son el Indice de Extensión y Gravedad de DA “Eczema Área Severity Index (EASI), el Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) y el Investigator’s Global Assessment (IGA) (15,16), ver tabla 2.

Tabla 2: Comparación de la valoración del SCORAD, EASI e IGA en le severidad de DA:

Medidas Generales y Preventivas:

• Educación a familiares sobre el curso y evolución del cuadro.
• Evitar todo elemento que provoque prurito, como el calor, la sequedad ambiental, el contacto con algunos textiles, el aire acondicionado o calefacción o irritantes tópicos
• Baños en tina o duchas rápidos, con agua tibia y con un gel de pH ácido.
• Aplicar crema emoliente en todo el cuerpo, después del baño y puede repetirse en otros momentos del día en las zonas de Xerosis, de acuerdo a las necesidades

Terapéutica Tópica (20)

• Hidratación:
• Uso liberal de emolientes, cuando la piel esta integra y cuando predomina la xerosis.
• Los emolientes reponen las deficiencias de la piel atópica: ceramidas, ácidos grasos y colesterol. La diferencia entre uno y otro producto radica en el origen de los lípidos, que pueden ser obtenidos de: manteca de Karité, aceite de Onagra, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de almendras que brindan beneficios en diferentes niveles del daño cutáneo.
• Los emolientes son utilizados como vehículos de sustancias como Palmidrol o Bisabolol (manzanilla), Licochalcona  que tienen efectos antiinflamatorios. De igual manera, la Avena coloidal es útil como antipruriginoso; la Imodulia como antiinflamatorio y antipruriginoso, la Urea como medio para retener agua siendo útil  en la hidratación de la piel atópica.
• El mejor momento de aplicación de los emolientes es después del baño, con la piel limpia. La elección del vehículo (crema, loción, ungüentos) va a depender de las condiciones de la piel y de los cambios climáticos.
• Control de la Inflamación:
• La base del tratamiento tópico son los corticoides, en los niños se utilizan los de tipo esterificado. Se metabolizan a nivel de piel, eliminándose como metabolitos inactivos. Son Corticoides de baja o media potencia, su aplicación es 1 ó 2 veces al día, en un tiempo máximo de 7 días. Pueden utilizarse la Hidrocortisona 1%; Desonida 0.05%; Prednicarbato 0.25% en forma de crema, loción o emulsión.
• En las formas moderadas de DA las alternativas son la Desonida 0.1% y el Furoato de Mometasona 0.1% y la Fluticasona 0.05% (estos dos últimos corticoides son obtenidos de procesos de Halogenación y Esterificación. Actúan como molécula completa, se absorben como tal a la circulación general, aumentando sus efectos de adversos. Por lo  que deben ser usados mínimamente en niños).
• Los Inhibidores de la Calcineurina tópicos, son una alternativa terapéutica en casos de DA leve o como reemplazo a los corticoides tópicos en el tratamiento proactivo. El Tacrolimus  al 0.03% es el indicado en niños. Aunque el Tacrolimus al 0.1% es el más usado con mejores resultados.
• Corticoides Esterificados             

Terapéutica Sistémica:

• Son útiles los antihistamínicos orales, anti H1 para el prurito.
• Los corticoides orales sólo deben usarse en los casos que no responden a los tratamientos convencionales y por períodos cortos.
• Sólo en las formas severas o recalcitrantes que no responden a ningún tratamiento se puede recurrir a otras medidas, como la administración inmunosupresores o Inmunomoduladores sistémicos (Ciclosporina, Metotrexato, Azatioprina, etc.) o fototerapia o terapia biológica.

 Biológicos

Debido al replanteamiento del  rol del sistema inmunitario en la patogénesis de la DA y gracias al avance de la investigación molecular, se ha permitido entender porque los pacientes con DA moderada y/o severa son recalcitrantes y rebeldes a los tratamientos convencionales y se ha apostado por otras terapias prometedoras para su control, como es la “Terapia biológica”, a través de fármacos que van actuar específicamente frente a anticuerpos y otros mediadores que activan las vías patogénicas específicas y que conducen a la presentación de la DA (22,23)

En la actualidad, existen varios anticuerpos monoclonales en fases de investigación para el tratamiento de la DA. El biólogico que bloquea más de una vía de citoquinas en la DA (como IL-4 e IL-13) es el Dupilumab y es el único aprobado por la FDA para su uso en la DA del adulto con resultados muy interesantes (22-24). El Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra la subunidad del receptor alfa de la interleucina 4 (IL-4Rα) que bloquea la señalización tanto de la IL-4 como de la IL-13, expresadas en lesiones epidérmicas agudas y crónicas de pacientes con DA. Dos estudios de fase III (SOLO1 y SOLO2) de diseño idéntico y de 16 semanas de duración evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia (25). A las 16 semanas de estar incluidos en el SOLO 1 y en el SOLO 2, el 37% y el 36 % (respectivamente) de los pacientes adultos que habían recibido Dupilumab 300 mg semanalmente, y el 38% y el 36% (respectivamente) de los pacientes que habían recibido Dupilumab 300 mg cada dos semanas lograron eliminar totalmente o casi totalmente las lesiones de la piel según la Escala de Evaluación Global del Investigador de 5 puntos; en comparación con el 10 y el 8 por ciento que habían recibido placebo (con p menor de 0,0001) (24,25).

A las 16 semanas de estar incluidos en el SOLO 1 y en el SOLO 2, el 52% y el 48% (respectivamente) de los pacientes adultos que habían recibido dupilumab  300 mg semanalmente, y el 51% y el 44% (respectivamente) de los pacientes que habían recibido dupilumab 300 mg cada dos semanas lograron una reducción igual o superior al 75% en la puntuación del Índice de Severidad y Área de Eccema (Eczema Area and Severity Index, EASI 75), en comparación con el 15% y el 12% que habían recibido placebo (con p menor de 0,0001) (24,25).

El Ensayo clínico LIBERTY AD CHRONOS se realizó en pacientes adultos con DA de carácter moderado-grave a fin de evaluar los perfiles de seguridad y eficacia del Dupilumab más glucocorticoides. 740 pacientes son aleatorizados para formar los grupos, 315 pertenecieron al grupo placebo, 315 recibieron 300mg/semana de Dupilumab y 319 recibieron 300mg/ 2 semanas más el uso de corticoides. Se obtuvo una puntuación de 0/1 en la escala IGA en la semana 16 en el 39% de los pacientes de ambos grupos en tratamiento con Dupilumab, frente al 12% de los pacientes del grupo que recibió placebo (p < 0,0001 vs placebo) el64% de los pacientes que recibieron Dupilumab una vez por semana y el 69% de los que lo recibió una vez cada 2 semanas alcanzó un EASI-75 en la semana 16, frente al 23% de los pacientes del grupo de control (p < 0,0001 vs placebo). Comparado con el placebo, el Dupilumab también se asoció con más días sin GCT, con índices más bajos de uso de fármacos de rescate y a un descenso de los brotes de DA en un período de tratamiento de 52 semanas de duración (24,25) Respecto al perfil de seguridad de Dupilumab se debe decir que  se tolera bien y presenta un perfil favorable de seguridad en todos los estudios, clasificándose la mayoría de episodios adversos (EA) como episodios de carácter leve o moderado y transitorio en su duración. Los EA de carácter grave fueron, por regla general, poco comunes en todos los estudios. En los estudios fase I-III los EA más frecuentes fueron nasofaringitis, reacciones en el punto de inyección, cefalea, exacerbación de la DA e infecciones de la piel (24,25).

Tabla 3:

ESQUEMA PRACTICO DE TRATAMIENTO DE LA DERMATITIS ATOPICA

Adaptado y actualizado de www.nice.org.uk

Bibliografía

1. Archer CB. Atopic dermatitis. Medicine. 2017 May 4.
2. Serra-Baldrich E, de Frutos JO, Jáuregui I, Armario-Hita JC, et al. Changing perspectives in atopic dermatitis. Allergol Immunopathol 2017; S0301-0546(17)30122-2
3. Cáceres H. Dermatitis Atópica en el Instituto de Salud del Niño. Dermatol Peru.1988;64-5
4. Ballona R. Frecuencia de dermatosis motivo de hospitalización en niños. Folia Dermatol. perú. 1999;10(2- 3):126-9
5. Sánchez T. Dermatitis atópica: prevalencia y factores de riesgo en escolares de 13 y 14 años del distrito de Chiclayo [tesis de especialidad]. [Trujillo]: Universidad Nacional de Trujillo; 2000. 42p.
6. Tincopa O, Herrera C, Exebio C. Prevalencia en escolares de Trujillo con y sin antecedentes personales y/o familiares de Atopia. Dermatol Peru 1977;(7): 103-10.
7. Elias PM, Schmuth M. Abnormal skin barrier in the etiopathogenesis of atopic dermatitis Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 9(5): 437–446.
8. Armengot-Carbo M, et al Filagrina: papel en la barrera cutánea y en el desarrollo de patología Actas Dermosifiliogr 2015;106 (2): 86-95
9. Kim BE, Leung DY. Epidermal Barrier in Atopic Dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 2012;4(1):12-16
10. Rerknimtr P, Otsuka A, Nakashima C, Kabashima K.The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus. Inflamm Regen 2017. 37:14
11. Ong PY Atopic dermatitis phenotypes, filaggrin mutations and implications in barrier-repair therapy. Expert Review of Dermatology 2008;3(4) 425-7
12. Wolter S, Price HN Atopic dermatitis Pediatr Clin North Am. 2014;61(2):241-60.
13. Shekariah T. Atopic dermatitis in children: a practical approach Pediatrics and Child Health 2010, 21:3
14. Gonzales FU. Actualización de los criterios diagnósticos de Dermatitis Atópica Piel 2001; 16: 482-484
15. Laird M, Lo Sicco K Defining and Measuring the Scope of Atopic Dermatitis Adv Exp Med Biol. 2017;1027:93-104.
16. Serra-Baldrich E, de Frutos JO, Jáuregui I, Armario-Hita JC,et al. Changing perspectives in atopic dermatitis. Allergol Immunopathol 2017;1–16.
17. Krakowski A, Eichenfield L, Dohil M. Management of Atopic Dermatitis in the Pediatric Population Pediatrics 2008; 122:812- 824.
18. Leung DY. Early intervention in the management of atopic dermatitis. Asia Pac Allergy 2011; 1:51-52
19. Shekariah T, Kalavala M, Alfaham M. Atopic dermatitis in children: a practical approach Pediatrics and Child 2010; 21(3): 112 – 118
20. Draelos ZD. New treatments for restoring impaired epidermal barrier permeability: Skin barrier repair creams Clin Dermatol 2012, (30): 345-348
21. Correa MC, Nebus J. Management of Patients with Atopic Dermatitis: The Role of Emollient Therapy Dermatol Res Pract. 2012
22. Boguniewicz M. Biologic Therapy for Atopic Dermatitis: Moving Beyond the Practice Parameter and Guidelines J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(6):1477-1487.
23. Awosika O, Kim L, Mazhar M, Rengifo-Pardo M, Ehrlich A. Profile of dupilumab and its potential in the treatment of inadequately controlled moderate-to-severe atopic dermatitis Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;24(11):41-49.
24. Ferreira S, Torres T. Dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica. Actas Dermosifiliogr. AEDV; 2018;(xx).
25. Gooderham MJ, Hong HC, Eshtiaghi P, Papp KA. Dupilumab: A review of its use in the treatment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol; 2018;78(3):S28–36.

Autores:

Rosalía Ballona
Jeanet Carrillo
César Galván